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在阿尔茨海默病(AD)研究领域,过去几年最激动人心的故事之一,莫过于那些"本该发病却奇迹般幸免"的病例。
然而就在近日,《科学》杂志以一篇题为《魔法还是现实主义?》的深度调查报道,给这个持续了数年、被业内奉为经典的"保护性突变"叙事投下了一枚重磅炸弹。
调查直指该系列发现背后的核心研究团队,涉嫌在患者临床数据处理、实验图像乃至遗传筛选策略上存在系统性问题,而这些发现此前已经撬动了数千万美元级别的科研经费、专利布局与商业化开发投入。
从"奇迹病例"到"三部曲叙事":一个明星团队的崛起之路
Arboleda-Velasquez（左）和Quiroz（右）
这个故事最早要追溯到哥伦比亚安蒂奥基亚地区一个被长期追踪的特殊大家族——家族中大量成员携带PSEN1 E280A突变,这是一种典型的常染色体显性阿尔茨海默病致病突变,携带者通常在40多岁便开始出现轻度认知障碍并逐步进入痴呆阶段。
然而,2019年《自然·医学》报道了这个家族中一位极为特殊的女性成员:她同样携带PSEN1 E280A突变,脑内也布满β-淀粉样蛋白沉积,却奇迹般地将发病时间推迟到了70多岁,比家族典型发病年龄晚了近30年。
研究团队随后发现,她体内携带一种罕见的纯合突变——APOE3 R136S,也就是广为人知的"基督城突变"(APOE3-ch)。
这一发现让发现团队的两位核心成员Joseph F. Arboleda-Velasquez与Yakeel T. Quiroz一举成为学界明星,此后该团队又相继发现了第二种保护性突变Reelin-COLBOS,并宣布了第三种尚未发表、以马尔克斯《百年孤独》虚构小镇命名的"马孔多"(Macondo)突变。
一套完整的"AD保护基因三部曲"就此成型,也正是《科学》报道标题中"魔幻现实主义"(Magic Realism)一语的由来。
围绕这些发现,一整套价值不菲的产业链已然成型:康奈尔大学团队正在开发基于APOE3-ch的基因疗法,今年刚获得美国国立卫生研究院(NIH)320万美元首笔资助;生物科技公司Lexeo Therapeutics也在推进类似疗法研发。
而作为核心发现者,Arboleda-Velasquez与Quiroz二人在关键研究发表前,已从NIH获得近1100万美元AD相关经费;论文引发轰动后,又累计获得近1800万美元新增资助。
基于哥伦比亚家系展开的系列临床试验,目前已获得超过2000万美元NIH资金支持,最终计划投入规模约达7500万美元,而仅Banner阿尔茨海默病研究所围绕这一家系的相关研究,累计已从NIH获得超过5800万美元拨款。
地基松动:数据调整、图像重复与难以复现的保护效应
图源丨科学官网
然而,《科学》历时数月、查阅超过1000份研究记录、通信与相关资料后得出的结论显示,这座建立在"奇迹"之上的科研巨厦,地基可能远没有看上去那样坚固。
首先受到质疑的,是APOE3-ch杂合突变的保护效应。此前一篇发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)的论文,分析了哥伦比亚家系中1077名PSEN1 E280A携带者,其中27人携带一个APOE3-ch拷贝,结论显示这些杂合携带者出现轻度认知障碍的中位年龄延迟约5年、痴呆发生延迟约4年。
但《科学》调查发现,这27名携带者中实际出现认知障碍或痴呆的仅13人,统计信号主要由这13人驱动,而其中11人的发病年龄数据早已被系统收集过——在那套较早期数据中,携带者反而没有表现出同等程度的保护效应,甚至轻度认知障碍的中位发病年龄比非携带者还早1年。
更关键的是,调查发现研究团队在处理部分患者临床数据时进行了"不恰当调整",多名携带者的发病年龄被人为上调5至10年,而这种修改几乎不曾出现在非携带者身上。
斯坦福大学神经学家Michael Greicius对此直言:"除非作者们能解释清楚,为什么NEJM论文中基督城突变携带者被调整发病年龄的概率是非携带者的20倍,否则我只能假设这些数据是被人为操纵过的。"与此同时,来自西班牙、英国、美国等地的独立研究团队,迄今均未能在各自的杂合子人群中复现这一保护效应,这一现象似乎仅出现在哥伦比亚这一特定家系之中。
第二项保护性突变Reelin-COLBOS同样面临可重复性危机。在最初报道的男性病例中,其脑内仍存在极为严重的病理改变,包括Braak VI期tau病理与大量Aβ沉积,唯独内嗅皮层等特定脑区的神经元表现出异常保留,而研究团队并不能证明这一突变是他获得保护的唯一因素。
后续对其他携带者的分析发现,不同个体间疾病表现极不一致,并非所有携带者都出现了延迟发病的现象,一位合作者重新分析数据后甚至认为,Reelin-COLBOS可能只有在与其他尚未明确的基因协同作用下才具备保护性——这直接推翻了团队此前宣称的"单基因保护"结论。
更让团队学术信誉雪上加霜的是,《科学》邀请了Matthew Schrag、Kevin Patrick、Elisabeth Bik三位知名图像分析专家与学术打假人士,对团队多篇论文的实验图像展开独立分析,明确发现了图像重复使用、异常裁剪等问题。
例如,在支持APOE3-ch增强Reelin表达结论的类器官实验中,三个号称来自不同类器官的图像,实际经核查系同一类器官的裁剪重复;而在Reelin-COLBOS小鼠实验中,不同实验组小鼠的脑切片图像也疑似源自同一只动物。
截至报道发出,《科学》要求团队提供原始图像以澄清疑点,但研究团队尚未作出回应。
至于尚未正式发表的第三种"马孔多"突变,情况更为扑朔迷离——据报道,携带者的临床表现极不稳定,发病年龄跨度从30岁到70岁不等,实际保护效果究竟存在与否尚属未知,目前已有至少两位合作者选择退出该项目,这在学术圈通常意味着数据可信度或分析方法存在难以调和的重大分歧。
APOE3-ch的类器官试验中，三个不同类器官的图像实际来自同一类器官的裁剪，这一图像被用于支持APOE3-ch增强Reelin表达的结论
值得强调的是,这并非意味着整个故事纯属虚构。APOE3 R136S这一突变本身真实存在,那位活到70多岁才发病的"奇迹病例"也确有其人,大量独立研究团队也已从生物学机制层面,证实了APOE3-Ch与tau蛋白病理、小胶质细胞功能、脂质代谢之间确实存在关联。
真正悬而未决的核心问题在于:APOE3-Ch究竟能在多大程度上保护人类免受阿尔茨海默病侵袭,而这种保护效应能否真正归因于R136S这一突变本身，
这仍需要更多独立、严谨的重复性研究来回答。这起事件给整个领域留下的警示或许正在于此:越是令人振奋、越具有故事性和传播力的科学发现,就越需要经受住最为严苛的独立重复检验,唯有如此,才能分辨清楚股票配资线上技巧,我们究竟是真正找到了通往治愈的道路,还是又一次被"魔幻现实主义"叙事所裹挟。
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